Francesco I Gonzaga, signore di Mantova, fece voto che se fosse  cessata una pestilenza avrebbe onorato di un tempio l'immagine della Madonna col Bambino venerata in un oratorio sulle rive del Mincio, laddove il fiume comincia ad allargarsi per formare i laghi che circondano la città.
La fabbrica (architetto, si ritiene, Bartolino da Novara) fu avviata nel 1399 per concludersi nel 1406. Posteriori sono il leggiadro portico rinascimentale e le cappelle gentilizie, in una delle quali trovò sepoltura Baldassarre Castiglione, entro un mausoleo che gli eresse l'amico Giulio Romano.
Tra le altre opere d'arte: il fastoso tabernacolo marmoreo in cui è inserita la veneratissima immagine, gli affreschi del Quattrocento, le numerose tele rinascimentali e barocche (F. Bonsignori, L. Gambara, F. Borgani, G. Bazzani).
L'impalcatura lignea che riveste le pareti, eretta agli inizi del Cinquecento per dare ordine alla massa di doni votivi affluiti al santuario, comprende grottesche statue raffiguranti visitatori illustri (Pio II e Carlo V tra gli altri), fedeli graziati nelle più diverse sventure, soldati con le rispettive armature (queste ultime, rarissimi reperti quattro-cinquecenteschi, sono ora al Museo diocesano).
Il complesso non ha uguale al mondo tra le espressioni dell'arte popolare.
Il sentimento popolare trionfa anche nella festa patronale dell'Assunta, il 15 agosto, quando, nel contesto di pellegrinaggi di massa, la piazza antistante il santuario si copre dei colori dei "madonnari", i pittori dell'asfalto, impegnati nel loro concorso di fama internazionale.